Zuletzt aktualisiert am 24. November 2022 um 16:19
Die positiven Seiten des Tumornekrosefaktors-alpha
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind schwer zu behandeln. Bislang galt als erwiesen, dass der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) die Entzündungen bei diesen Krankheiten vorantreibt. Offensichtlich ist das zu simpel gedacht. Das zeigen jetzt die Ergebnisse einer Studie von biomedizinischen Wissenschaftlern der University of California in Riverside.
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen werden üblicherweise mit biologischen Medikamenten behandelt, die den entzündlichen Botenstoff TNF-alpha komplett blockieren. Sie hindern ihn daran, an zwei Rezeptoren, TNFR1 und TNFR2, zu binden. Allerdings sprechen nur etwa die Hälfte der so behandelten Patienten langfristig auf diese Therapie an.
„TNF-alpha treibt einen Großteil der Entzündung und Gewebezerstörung bei CED an“, sagte Dr. David D. Lo, Professor für biomedizinische Wissenschaften an der School of Medicine in Riverside. Er leitete die Studie, die Mitte Dezember im Journal of Crohn’s and Colitis erschienen ist. Das sei der Grund, warum Medikamente auf den TNF-alpha abzielen und ihn blockieren.
Weil der Erfolg dieser Strategie zu wünschen übrig lässt, suchten die Wissenschaftler nun nach einer gezielteren Therapie. Jede menschliche Zelle ist mit zwei verschiedenen Rezeptoren für den TNF-alpha ausgestattet. Gegenwärtig blockieren auf TNF-alpha gerichtete Medikamente sowohl TNFR1 als auch TNFR2.
Um nach einer besseren Behandlung zu suchen, verwendete das Forscherteam Mäuse. Sie haben die gleichen zwei Rezeptoren für TNF-alpha wie Menschen und ihr Entzündungsmuster ähnelt dem beim Menschen.
TNF-alpha wird von den Körperzellen produziert und aktiviert spezialisierte Immun- und andere Zellen, die Entzündungen sowohl fördern als auch unterdrücken. Somit spielt TNF-alpha eine Rolle bei der Zerstörung und Heilung von Geweben – ein zweischneidiges Schwert.
Laut Dr. Lo gibt es Belege dafür, dass TNFR1 die meisten destruktiven Effekte von CED auslösen kann, während TNFR2 die heilenden Wirkungen vorantreiben kann.
„Wenn Sie beide Rezeptoren blockieren, blockieren Sie die destruktiven Auswirkungen und die Regeneration,“ sagte er. „Um dies zu umgehen, haben wir uns in unserer Arbeit für ein selektives Targeting von TNFR1 entschieden.“
Lo’s Gruppe wurde durch zwei Beweise ermutigt, die darauf hindeuteten, dass die gezielte Behandlung von TNFR1 eine vorteilhaftere Strategie sein könnte. Die Forscher verwendeten ein Reagenz von INmune Bio, einem Biotechnologieunternehmen, das TNFR1 selektiv blockiert.
Es wurde festgestellt, dass Mäuse, die mit diesem Reagens behandelt wurden, davon profitierten. Die Forscher führten auch ein genetisches Targeting von TNFR1 durch, um dessen Signalübertragung zu reduzieren. Die Auswirkungen waren dramatisch.
Dr. Lo: „Als wir die TNFR1-Signalgebung reduzierten, zeigten die Mäuse einen signifikanten Vorteil im Vergleich zu Mäusen, die die volle TNFR1-Signalgebung aufwiesen. Dieser Ansatz könnte TNFR2 mehr Möglichkeiten bieten, zur Heilung beizutragen.“
Laut Dr. Lo erkrankten zudem Mäuse mit einem genetischen Mangel an TNFR2 viel schwerer an CED. Das deutet darauf hin, dass TNFR2 tatsächlich positive Auswirkungen hat. „Ohne TNFR2 ist CED viel schlimmer“, sagte Dr. Lo.
Mehrere Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose und Psoriasis, stehen im Zusammenhang mit der Wirkung von TNF-alpha. Tatsächlich reagieren verschiedene Gewebe im Körper unterschiedlich empfindlich auf die Wirkungen von TNF-alpha. Die Rolle der Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 variiert in den verschiedenen Geweben.
„TNF-alpha ist eine sehr verbreitete Art und Weise, mit der ein Körper auf entzündliche Auslöser wie Infektionen reagiert“, sagte Lo. „Dieses Protein kann verschiedene Prozesse im Körper vermitteln, um Entzündungen zu fördern. Die Entzündung entsteht, um eine Infektion zu beseitigen oder einen Tumor abzutöten. Aber bei Autoimmunerkrankungen sind die gleichen Entzündungen und Gewebeschäden, die TNF-alpha hervorruft, der Auslöser der Krankheit.“
TNF-alpha kann demnach zum richtigen Zeitpunkt eine bestimmte Infektion abwehren. Sobald dieses Ziel erreicht sei, sollte das Protein aber von der Bildfläche verschwinden. Wenn TNF-alpha im Gewebe verweilt, können viele Krankheiten entstehen. Dr. Lo: „Es geht darum, kontinuierlich bessere Spitzenmedikamente und bessere Angriffspunkte für die Behandlung von Krankheiten zu finden.“
Quelle:
Chakraborty R, Maltz MR, Del Castillo D, Tandel PN, Messih N, Anguiano M, Lo DD. Selective targeting of Tumor Necrosis Factor Receptor 1 induces stable protection from Crohn’s-like ileitis in TNF ΔARE mice. J Crohns Colitis. 2021 Dec 10:jjab222. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab222. Epub ahead of print. PMID: 34893805. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34893805/)
