Zuletzt aktualisiert am 21. Januar 2023 um 21:23
Wenn Chemotherapie bei Brustkrebs versagt…
Dreifach-negativer Brustkrebs (TNBC) stand im Mittelpunkt der Studie, die Forscher des Baylor College of Medicine in Houston, Texas, des Broad Institute bei MIT (Massachusetts Institute of Technology) und Harvard sowie Kliniker der Washington University in St. Louis gemeinsam durchgeführt haben. Das triple-negative Mammakarzinom ist eine besonders aggressive Form von Brustkrebs, die etwa jede sechste Frau mit dieser Krebsart betrifft.
Die Forscher entdeckten neue biologische Marker bei dreifach negativem Brustkrebs, die mit einer Resistenz gegen eine Chemotherapiebehandlung in Verbindung gebracht werden. Die Studie wurde in der Zeitschrift Cancer Discovery veröffentlicht und vom Clinical Proteomics Tumor Analysis Consortium (CPTAC) des National Cancer Institute finanziert.
Ziel: Nur wirksame Behandlungen verabreichen
„TNBC ist die am schwierigsten zu behandelnde Form von Brustkrebs, wobei die Standardbehandlung mehrere Chemotherapeutika erfordert, die den Patienten leider oft nicht heilen“, sagte der leitende Studienautor Dr. Meenakshi Anurag, Assistenzprofessor für Medizin am Lester and Sue Smith Brustzentrum in Baylor.
Dr. Anurag weiter: „Es ist zwingend erforderlich, dass wir Ansätze entwickeln, um das Ansprechen vorherzusagen, damit nur wirksame Behandlungen verabreicht werden. Darüber hinaus benötigen Patienten, die auf Standardmedikamente nicht ansprechen, völlig neue Behandlungsansätze. Die Entdeckung therapeutischer Alternativen wird von neuen Erkenntnissen darüber abhängen, wie TNBC entsteht.“
Molekulare Porträts von Tumoren erstellt
Das Forschungsteam verwendete einen innovativen analytischen Ansatz namens „mikroskalierte Proteogenomik“. Sie hatten diese Methode entwickelt, um Tumorbiopsien zu analysieren, die TNBC-Patienten vor der Behandlung mit einer Kombinationschemotherapie aus Carboplatin und Docetaxel entnommen wurden.
Daten aus standardmäßigen DNA- und RNA-Sequenzierungsansätzen wurden mit Massenspektrometrie-basierten Proteomik- und Phosphoproteomik-Analysen integriert, um vollständigere molekulare Porträts von behandlungsempfindlichen versus behandlungsresistenten Tumoren abzuleiten.
Multi-Omics-Biomarker in Reichweite
„Die proteomische Analyse von Biopsien vor der Behandlung hat auf einzigartige Weise Stoffwechselwege aufgezeigt, die mit der Resistenz gegen die Behandlung verbunden waren, einschließlich des Fettsäurestoffwechsels“, sagte Dr. Anurag.
Als das Team sowohl Proteomik- als auch Genexpressionsdaten zusammen betrachtete, stellte es fest, dass die Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie durch höhere DNA-Reparatursignaturen, Interferon-Gamma-Signalübertragung und Immun-Checkpoint-Komponenten gekennzeichnet war.
Diese Daten deuten darauf hin, dass ein Multi-Omics-Biomarker für das Ansprechen auf Chemotherapie in Reichweite ist. Multi Omics bedeutet, die Biomarker werden aus verschiedenen Bereichen der molekularen Forschung kombiniert. Dazu zählen Genom, Proteom, Transkriptom, Epigenom und Mikrobiom.
Chromosom 19 und Gen LIG1 im Fokus
Das Team führte dann Analysen durch, die das Ansprechen auf die Behandlung, chromosomalen Verlust oder Chromosomenzunahme und übereinstimmende Abnahmen oder Zunahmen der mRNA- und Proteinexpression triangulierten. Dies führte das Team zu der Feststellung, dass ein Verlust auf Chromosom 19, die sich in einer Region namens 19q13.31-33 befindet, mit einer Resistenz gegen eine Chemotherapiebehandlung verbunden war.
Von den Hunderten von Genen, die an dieser Stelle gehemmt wurden, war die Expression des DNA-Ligase-Gens LIG1 eines der am meisten konsistent unterdrückten Gene sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene. In Modellsystemen und in anderen TNBC-Datensätzen waren der Verlust der Expression und/oder der Verlust von LIG1 mit einer selektiven Carboplatin-Resistenz und einem schlechten klinischen Ergebnis verbunden.
Verlust von LIG1 bei mehreren Krebsarten beobachtet
„Der Verlust von LIG1 war auch bei anderen Krebsarten mit einer schlechten Prognose verbunden, was zeigt, dass diese Deletion eine breitere klinische Bedeutung hat“, sagte Dr. Anurag. Die Forscher arbeiten derzeit an klinischen Tests, um zu bestätigen, dass der LIG1-Verlust sicher verwendet werden kann, um die Carboplatin-Chemotherapie bei TNBC zu steuern.
Dr. Matthew Ellis, ein McNair-Stipendiat bei Baylor und Direktor des Lester and Sue Smith Breast Center zum Zeitpunkt dieser Studie, und Dr. Steve Carr, Senior Director der Proteomics Platform und Institutswissenschaftler bei Broad, die gemeinsam die Analyse orchestriert haben, sagten: „Diese bahnbrechende Studie zeigt deutlich die Kraft der Kombination von mikroskalierten proteogenomischen Analysen mit sorgfältiger klinischer Forschung, um neue Erkenntnisse über die Natur von Krebs zu gewinnen.“
LIG1 ist eine kritische Komponente der DNA-Synthese nacheilender Stränge, die Okazaki-Fragmente verbindet (kleine DNA-Segmente, die verbunden werden müssen, um die Synthesereaktion abzuschließen).
Enzyme verringert, instabile Chromosome
Interessanterweise geht die nacheilende DNA-Polymerase POLD1 häufig zusammen mit LIG1 verloren. Das deutet darauf hin, dass ein multigenischer Mechanismus im Spiel ist. Komponenten der nachlaufenden Strangsynthese werden im Allgemeinen als wesentlich für das zelluläre Überleben angesehen. Aber hier sind Verringerungen der Spiegel dieser Enzyme mit deutlicher chromosomaler Instabilität bei mehreren Krebsarten und selektiver Carboplatin-Resistenz bei TNBC verbunden. Es laufen derzeit mechanistische Studien, um zu bestimmen, wie das Genom destabilisiert wird und wie Tumore mit LIG1-Deletion effektiver behandelt werden können.
„Dies ist ein aufregendes Ergebnis, das die bemerkenswert enge Zusammenarbeit zwischen Patienten, Onkologie-Pflegeteams und Laborwissenschaftlern belegt. Unserer Ansicht nach sollten proteogenomische Analysen in klinischen Studien zur Routine werden, um klinisch nützliche Biomarker, neue biologische Erkenntnisse und therapeutische Hypothesen zu entdecken“, sagte Dr. Shankha Satpathy, Co-Autor der Studie.
Quelle:
Anurag M, Jaehnig EJ, Krug K, Lei JT, Bergstrom EJ, Kim BJ, Vashist TD, Tran Huynh AM, Dou Y, Gou X, Huang C, Shi Z, Wen B, Korchina V, Gibbs RA, Muzny DM, Doddapaneni H, Dobrolecki LE, Rodriguez H, Robles AI, Hiltke T, Lewis MT, Nangia JR, Nemati Shafaee M, Li S, Hagemann IS, Hoog J, Lim B, Osborne CK, Mani DR, Gillette MA, Zhang B, Echeverria GV, Miles G, Rimawi MF, Carr SA, Ademuyiwa FO, Satpathy S, Ellis MJ. Proteogenomic markers of chemotherapy resistance and response in triple negative breast cancer. Cancer Discov. 2022 Aug 24:CD-22-0200. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0200. Epub ahead of print. PMID: 36001024. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36001024/)
