Zuletzt aktualisiert am 24. November 2022 um 15:01
Allergiemedikamente können T-Zellen befreien
„Bei der Suche nach Faktoren, die das Ansprechen auf eine Immuntherapie beeinflussen könnten, stellten wir zu unserer Überraschung fest, dass Antihistaminika, ein Mediator der Allergiereaktion, mit signifikant verbesserten Behandlungsergebnissen bei Patienten einhergingen“, sagte Dr. Dihua Yu vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas.
Klicke hier auf das Video, um dir die Studienergebnisse von Kornelia C. Rebel erklären zu lassen.
Checkpoint-Inhibitoren blockieren Proteine auf T-Zellen, die zur Regulierung der Immunfunktion beitragen. Die von der Thymusdrüse produzierten T-Zellen sind dafür verantwortlich, körpereigene von fremden Zellen zu unterscheiden. Einige Tumore sind dafür bekannt, dass sie ein Protein namens PD-1 kapern können. Damit gelingt es ihnen, T-Zellen zu hemmen und die Immunantworten auszuschalten. Das Immunsystem erkennt die Tumorzellen dadurch nicht mehr als feindliche Stoffe.
Allerdings gibt es auch Medikamente, die die Wechselwirkung zwischen PD-1 auf T-Zellen und seinem Bindungspartner auf bösartigen Zellen blockieren. Sie können die Bremse lösen und die Aktivität der T-Zellen gegen Krebs wiederherstellen. Ein weiteres Checkpoint-Protein, CTLA-4, unterdrückt die Vermehrung von T-Zellen.
Aber nicht jede Person mit Krebs spricht auf die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren an. Die Gründe dafür sind nicht vollständig geklärt. Dr. Yu und Kollegen führten deshalb eine retrospektive Studie durch, um zu verstehen, wie Antihistaminika die Antitumor-Immunität stärken und die Reaktion auf eine Immuntherapie verändern können.
Die Forscher analysierten für ihre Studie Daten von Personen, die bei MD Anderson mit Immuntherapie behandelt wurden. Von 40 gängigen Medikamenten wurden allein H1-Antihistaminika mit einem verbesserten Überleben in Verbindung gebracht.
H1-Antihistaminika blockieren den Histaminrezeptor H1 (HRH1) und verhindern, dass Histamin mit seinem Rezeptor interagiert. Diese Substanz wird von bestimmten Immunzellen bei allergischen Reaktionen freigesetzt.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Krebspatienten mit niedrigen Plasma-Histaminspiegeln insgesamt eine höhere Ansprechrate auf PD-1-Checkpoint-Inhibitoren hatten als Patienten mit hohen Histaminspiegeln.
Besonders deutlich zeigte sich das bei Personen, die eine Checkpoint-Immuntherapie gegen Melanom oder Lungenkrebs erhielten. Wenn sie , Antihistaminika einnahmen, hatten sie signifikant niedrigere Todesraten und ein längeres Überleben als diejenigen, die diese Medikamente nicht einnahmen.
Obwohl Menschen mit Brust- oder Dickdarmkrebs, die Antihistaminika einnahmen, ebenfalls eine verringerte Sterblichkeitsrate aufwiesen, war dieser Zusammenhang statistisch nicht signifikant. Dagegen brachten Antihistaminika Krebspatienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, wenig Nutzen.
Datenanalysen von Proben aus dem Cancer Genome Atlas ergaben, dass höhere HRH1-Spiegel auf Tumorzellen mit einer schlechteren Antitumor-Immunität, einem schwächeren Ansprechen auf eine Immuntherapie und einem schlechteren Überleben verbunden waren.
„Bei näherer Betrachtung dieser Beziehung entdeckten wir, dass Histamin über seinen Rezeptor HRH1 die Immunevasion von Krebszellen und die Resistenz gegen eine Immuntherapie fördern kann“, sagte der Co-Autor der Studie, Dr. Yi Xiao.
Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass sowohl Histamin als auch HRH1 in hohen Konzentrationen in der Mikroumgebung des Tumors vorhanden waren. Der HRH1-Rezeptor wurde eher auf bestimmten Arten von Makrophagen exprimiert, während Histamin häufiger auf Krebszellen vorkam. Makrophagen sind Zellen, die die Immunantwort unterdrücken.
Als die Wissenschaftler HRH1 auf Immunzellen blockierten, entweder durch das Ausschalten von Genen oder die Verwendung von Antihistaminika, wurde die Immunsuppression heruntergefahren. Das hatte eine stärkere T-Zell-Aktivierung zur Folge, die das Tumorwachstum hemmte.
Darüber hinaus verwendeten die Forscher Mausmodelle, um die Wirkung von allergischen Reaktionen und Antihistaminika auf das Ansprechen der Immuntherapie und das Tumorwachstum zu testen. Während der Histaminspiegel parallel zum Tumorwachstum ansteigt, könnte dieser Entwicklung mit Antihistaminika entgegengewirkt werden.
In einer anderen Reihe von Experimenten entdeckten sie einen Zusammenhang zwischen Plasma-Histaminspiegeln und Immuntherapie-Antwort bei Menschen mit Krebs. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass bestehende Allergien oder hohe Histaminspiegel zu einer gedämpften Reaktion der Immuntherapie führen können.
„Unsere vorklinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Antihistaminika das Potenzial haben, das Ansprechen auf eine Immuntherapie zu verbessern, insbesondere bei Patienten mit einem hohen Histaminspiegel im Blut“, sagte Dr. Yu. Er sieht gute Chancen für Krebstherapien mit Antihistaminika, die einen kostengünstigen Ansatz mit minimalen Nebenwirkungen bieten.
Die Forscher planen nun, prospektive klinische Studien zu entwerfen, um Antihistaminika als Teil von Kombinationstherapien mit Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie zu untersuchen.
Quelle:
Li H, Xiao Y, Li Q, Yao J, Yuan X, Zhang Y, Yin X, Saito Y, Fan H, Li P, Kuo WL, Halpin A, Gibbons DL, Yagita H, Zhao Z, Pang D, Ren G, Yee C, Lee JJ, Yu D. The allergy mediator histamine confers resistance to immunotherapy in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor H1. Cancer Cell. 2022 Jan 10;40(1):36-52.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2021.11.002. Epub 2021 Nov 24. PMID: 34822775; PMCID: PMC8779329. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34822775/)
