Zuletzt aktualisiert am 21. Januar 2023 um 23:21
Proteine schüren autoinflammatorisches Feuer
Mitochondrien sind eigenständige Organellen in Zellen. Das bedeutet, sie verfügen über ihr eigenes Mini-Chromosom und ihre eigene DNA. Sie haben die Aufgabe, chemische Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP) zu erzeugen. ATP wird benötigt, um lebenswichtige Funktionen und das Wohlbefinden anzutreiben.
Wenn Mitochondrien gestresst, beschädigt oder funktionsgestört sind, stoßen sie ihre oxidierte und gespaltene DNA, mtDNA genannt, in das Zytosol aus. Das ist die Flüssigkeit in einer Zelle, in der Organellen schwimmen. Von hier gelangt die mtDNA in den Blutkreislauf und löst Entzündungen aus. Bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus und rheumatoider Arthritis korrelieren die Mengen an zirkulierender oxidierter mtDNA mit der Schwere der Erkrankung, einzelnen Schüben und dem Ansprechen der Patienten auf Therapien.
Welche Rolle spielt schadhaftes Erbmaterial?
Eine unbeantwortete Frage für Wissenschaftler ist bisher, ob oxidierte mtDNA einfach ein Biomarker oder Indikator für eine Krankheit ist oder ob sie mehr bewirkt. Kann mtDNA eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf der Krankheit spielen?
Mit dieser Frage beschäftigt sich die neue Studie, die jetzt im Wissenschaftsmagazin Immunity veröffentlicht wurde. Forscher der University of California San Diego School of Medicine studierten mit Kollegen von anderen Universitäten den biochemischen Weg, der zur Erzeugung von oxidierter mtDNA führt. Außerdem untersuchten sie, wie diese Substanzen die Zelle verlassen und wie sie anschließend komplexe und zerstörerische Entzündungsreaktionen auslösen.
Dr. Michael Karin, leitender Studienautor und Professor of Pharmacology and Pathology an der UC San Diego School of Medicine betonte bei der Vorstellung der Studie: „Neben der Kartierung eines neuen Weges, der für die Erzeugung von entzündungsauslösenden Fragmenten oxidierter mtDNA verantwortlich ist, öffnet diese Arbeit die Tür zur Entwicklung neuer entzündungshemmender Wirkstoffe.“
Mitochondrien reagieren auf Makrophagen
Makrophagen sind eine Art weißer Blutkörperchen, die Infektionen und Gewebeschäden erkennen und andere Zellen des Immunsystems zu einer Reaktion veranlassen. Wenn Makrophagen gefährlichen Signalen ausgesetzt sind, reagieren die Mitochondrien von Zellen unmittelbar, indem sie schnell Kalziumionen aus dem Cytosol aufnehmen.
Das führt zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, sogenannte freie Radikale. Sie schädigen die DNA der Mitochondrien und führen so zur Bildung von oxidierter mtDNA. Gleichzeitig öffnen sich Poren in den Membranen von Mitochondrien und die oxidierte mtDNA entweicht.
„Diese oxidierte mtDNA ist jedoch groß und bevor sie durch die Poren der Mitochondrien dringen kann, muss sie in kleinere Fragmente zerhackt werden“, sagte Studienautor Dr. Hongxu Xian. „Diese Aufgabe übernimmt ein Enzym namens FEN1.“
Botenstoffe fördern Produktion von Zytokinen
Nach dem Zerhacken durch FEN1 gelangen oxidierte mtDNA-Fragmente in das Zytosol, wo sie an zwei verschiedene Sensoren binden können: NLRP3 und cGAS. NLRP3 ist Teil eines Multiproteinkomplexes namens Inflammasom, der Entzündungsreaktionen aktiviert. cGAS ist ein Enzym, das ein kleines Molekül erzeugt, das als chemischer Botenstoff fungiert, um die Produktion anderer Zytokine zu fördern. Das sind Proteine, die Immunzellen stimulieren, rekrutieren und vermehren.
Zusammen spornen NLRP3 und cGAS Entzündungen an, die bei Autoimmunerkrankungen charakteristischerweise Amok laufen und das Immunsystem veranlassen, gesunde Zellen und Gewebe anzugreifen und zu zerstören.
Die neuen Ergebnisse, sagte Xian, unterstreichen die entscheidende Rolle von FEN1 beim Schüren des „autoinflammatorischen Feuers“. FEN1-Inhibitoren könnten demnach die NLRP3- und cGAS-Signalübertragung blockieren und dadurch den Beginn des Entzündungsprozesses verhindern.
Dieser Signalweg kann nach Auskunft der Forscher den Ursprung und die Pathogenese häufiger rheumatischer Erkrankungen erklären und auch zur Entwicklung neuer Biomarker und Behandlungsmethoden für Lupus und Arthritis führen.
Quelle:
Xian H, Watari K, Sanchez-Lopez E, Offenberger J, Onyuru J, Sampath H, Ying W, Hoffman HM, Shadel GS, Karin M. Oxidized DNA fragments exit mitochondria via mPTP- and VDAC-dependent channels to activate NLRP3 inflammasome and interferon signaling. Immunity. 2022 Jul 7:S1074-7613(22)00280-1. doi: 10.1016/j.immuni.2022.06.007. Epub ahead of print. PMID: 35835107. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35835107/
